Kankerdodende pil in testfase

Onderzoekers van City of Hope, een van de grootste Amerikaanse kankeronderzoeks- en behandelingsorganisaties, hebben op 1 augustus een opzienbarend rapport gepubliceerd waarin een kankerdodende pil wordt geïntroduceerd.

In de publicatie leggen ze uit hoe ze een proteïne genaamd PCNA (prolifererend cel nucleair antigeen) hebben ingezet als middel tegen kankercellen. Ooit werd gedacht dat dit proteïne te ingewikkeld was voor doelgerichte therapie, maar nu is er een doelgerichte chemotherapie ontwikkeld die in preklinisch onderzoek alle vaste tumoren lijkt te vernietigen. Terwijl de wetenschappers doorgaan met het onderzoeken van de basismechanismen die ervoor zorgen dat deze kankerstoppende pil werkt in diermodellen, is er nog meer goed nieuws: er is een Fase 1 klinische studie gestart waarin het door City of Hope ontwikkelde geneesmiddel bij mensen wordt getest.

‘Luchthaventerminal’

‘De meeste doelgerichte therapieën richten zich op één enkele aanvalsroute, waardoor weerbarstige kankers kunnen muteren en uiteindelijk resistent worden’, zegt professor Linda Malkas die het onderzoek binnen City of Hope leidt. Zij heeft de afgelopen twintig jaar gewerkt aan de ontwikkeling van het kleine molecule AOH1996, dat zich richt tegen een kankervariant van PCNA, een eiwit dat in gemuteerde vorm cruciaal is voor de DNA-replicatie en reparatie van alle groeiende tumoren. ‘PCNA is als een grote terminal van een luchtvaartmaatschappij met meerdere vliegtuigpoorten. Onderzoeksgegevens laten zien dat PCNA op unieke wijze verandert in kankercellen en dit feit stelde ons in staat om een medicijn te ontwikkelen dat alleen gericht is op de vorm van PCNA in kankercellen. Onze kankerdodende pil is als een sneeuwstorm die een belangrijk knooppunt van een luchtvaartmaatschappij sluit, waardoor alle in- en uitgaande vluchten worden stilgelegd, alleen in vliegtuigen met kankercellen’, aldus Malkas, hoofdauteur van het nieuwe onderzoek dat onlangs is gepubliceerd in Cell Chemical Biology. ‘De resultaten zijn veelbelovend. AOH1996 kan tumorgroei onderdrukken als monotherapie of combinatiebehandeling in cel- en diermodellen zonder toxiciteit. De onderzoeks-chemotherapie bevindt zich momenteel in een Fase 1 klinische studie bij mensen in City of Hope.’

Selectief

AOH1996 is effectief gebleken in preklinisch onderzoek bij de behandeling van cellen afkomstig van borst-, prostaat-, hersen-, eierstok-, baarmoederhals-, huid- en longkanker en is door City of Hope exclusief in licentie gegeven aan RLL, LLC, een biotechnologiebedrijf dat Malkas mede heeft opgericht en waarin zij een financieel belang heeft genomen.

De onderzoekers testten AOH1996 in meer dan zeventig kankercellijnen en verschillende normale controlecellen. Ze ontdekten dat AOH1996 kankercellen selectief doodt door de normale voortplantingscyclus van cellen te verstoren. Het pakt iets aan dat ‘transcriptie replicatie conflicten’ wordt genoemd, die optreden wanneer mechanismen die verantwoordelijk zijn voor genexpressie en genoomduplicatie botsen. De onderzoekstherapie voorkomt dat cellen met beschadigd DNA zich delen in de G2/M-fase en een kopie maken van het defecte DNA in de S-fase. Als gevolg daarvan veroorzaakte AOH1996 de dood van kankercellen (apoptose), maar het onderbrak de voortplantingscyclus van gezonde stamcellen niet.

Nog een opmerkelijk feit: experimenten toonden aan dat de onderzoekspil kankercellen gevoeliger maakte voor chemische middelen die DNA- of chromosoombeschadiging veroorzaken, zoals het chemotherapiemedicijn cisplatine, wat erop wijst dat AOH1996 een nuttig hulpmiddel zou kunnen worden in combinatietherapieën en voor de ontwikkeling van nieuwe chemotherapeutica.

Bron: City of Hope